恭喜上海光源 BL19U2 光束线站负责人李娜博士获得 DECTRIS AWARD
发布时间:2022-04-30 16:23   文章栏目:公司新闻   浏览次数:

溶液小角散射(SAS)实验方法是表征溶液体系多尺度时空结构的研究利器,在软物质研究领域已得到广泛应用。溶液小角散射可以在纳米到微米空间尺度以及毫秒时间分辨对溶液软物质微观结构进行表征。近年来, SAS 在多个研究领域有着广泛的应用,特别是在结构生物学和药物研发等领域。微纳尺度结构与研究对象的宏观性能密切相关,利用同步辐射X-射线小角散射 (SAXS) 高通量、快速时间分辨以及中子小角散射 (SANS)无损、深穿透性的特点,可以在不同环境变量下系统研究软物质体系的纳米结构及演变过程(例如,探索自组装体系的动力学过程)。

李娜博士是位于上海光源的生物小角X-射线散射实验站BL19U2线站科学家和线站负责人,专注于溶液散射方法学以及应用体系探索(例如,药物研发)。

李娜博士是位于上海光源(SSRF)的生物小角X-射线散射(BioSAXS)BL19U2光束线站负责人。李娜博士及其团队成员在过去5年对BL19U2光束线进行了全面升级,来应对药物研发的新挑战。他们针对药物研发在微观结构表征方面的技术需求,对BioSAXS线站的光学系统、原位样品检测装置以及散射数据采集系统进行了升级。同时,李娜致力于探索SAXS实验方法在药物研发中的潜在应用,特别是在配方筛选和药物载体组装结构动力学方面的应用潜能。"未来的药物研发将更多地依赖于对结构变化动力学过程的认知,同步辐射装置和DECTRIS PILATUS3 X与EIGER2X探测器的结合大大提升了散射数据采集速度,这使得SAXS实验方法可以充分发挥其高通量筛选以及快速时间分辨的技术优势,进而缩短药物从研发到上市的时间进程,助力新药研发以及生命健康产业的发展性”",李娜博士说道。

上海光源BioSAXS 光束线站内景。线站使用 PILATUS3 X 300K 探测器进行广角 X- 射线散射数据采集。


使用 PILATUS3 X 2M 探测器进行小角 X- 射线散射数据采集。

 

借助 DECTRIS 奖的赞助,李娜博士将参加年内在巴西举行的 SAS2022 会议,她将在会上展示她们团队采用溶液散射方法在抗肿瘤多肽药物研发以及mRNA递送系统脂质纳米颗粒 (LNPs) 结构表征方面的工作成果。


获奖作品介绍

黑色素瘤是一种侵袭性很高的恶性肿瘤。考虑到这种侵袭性癌症对传统化疗药物的耐药性,迫切需要有针对性地开发黑色素瘤治疗靶向药物。相较传统的小分子靶向药,生物靶向药具有毒副作用小、药效高的特性。多肽类药物就是生物靶向药的一种。VDAC1-HK-Ⅱ复合物可以诱导线粒体介导的细胞凋亡,是抗肿瘤疗法的新型靶点。然而,由于 VDAC1 蛋白 N 端 12 聚体多肽片段的抗肿瘤活性肽片段 pVDAC具有净电荷低、疏水性差的特性,直接降低了这段活性肽片段的胞内转运效率,影响其发挥抗肿瘤药效。“多肽药物的结构稳定性差、药物代谢半衰期较短、不容易透过细胞膜,因此 在多肽药物研发过程中,对药物结构进行两亲化合物的物理化学修饰,通过自组装过提升其结构稳定性和跨膜效率是非常有应用前景的。” 李娜博士说。


为此,李娜博士与上海师范大学邹爱华教授团队合作,提出了几种多肽药物的自组装设计方案(例如,构建新型多嵌段VDAC1衍生的阳离子两亲性多肽),并结合细胞生物学实验,成功筛选出了具有较高抗黑色素瘤活性的两亲性多肽。具体而言,多肽的自组装过程是由分子之间的各种弱相互作用驱动的,包括氢键、静电、疏水作用、π-π键、以及范德华力相互作用。基于两亲性化合物,通过调控反应条件,可以形成各种类型的纳米结构(例如,纳米囊泡、纳米纤维和纳米管等)。结构决定功能,不同的组装结构会产生不同的生物学活性与功能。因此,多肽药物结构的合理设计对于推进抗肿瘤生物药的发展非常重要。同步辐射 BioSAXS 具有高通量、快速筛选的能力,是研究表征多肽自组装过程微观结构的强大工具。李娜博士和她的合作者共同构建了一个理论模型,用于拟合多肽聚合物的实验散射数据,拟合结果与冷冻透射电子显微镜(Cryo-TEM)的结果非常一致,验证了散射实验方法的可行性。该模型为多肽药物配方筛选和结构表征提供有效的技术支持。


图. 线粒体VDAC1衍生物——两亲性多肽抗肿瘤作用模式图。两亲性修饰可以显著提升VDAC1蛋白的跨膜转运效率。在细胞质内,Pal-pFL-pVDAC-TAT多肽可以靶向线粒体膜,与线粒体外膜的HK-Ⅱ蛋白相互作用。VDAC1-HK-Ⅱ复合体可以破坏线粒体膜,导致膜电位降低、细胞色素c释放,Bax、cleaved caspase 3和cleaved caspase 9蛋白表达水平升高,最终导致细胞凋亡。Pal-pVDAC-TAT和pFL-pVDAC-TAT肽的作用模型与Pal-pFL-pVDAC-TAT肽相同。


本工作中使用的 PILATUS3 X 2M 探测器获得了来自上海大科学中心研发项目 (Y92G031222) 的支持。获奖作品已发表在 ACS Appl. Mater. Interfaces期刊。更多信息请查阅参考文献。


参考文献

[1] Liu Dan, Angelina Angelova, Jianwen Liu, Vasil M. Garamus, Borislav Angelov, Xinlei Zhang , Yawen Li, Guillaume Feger, Li Na*, Aihua Zou*. Self-assembly of mitochondria-specific peptide amphiphiles amplifying lung cancer cell death through targeting the VDAC1-hexokinase-II complex, J. Mater. Chem. B, 2019, 7(30), 4706-4716 

[2] Zhang Fan, Angelova Angelina, Garamus Vasil, Angelov Borislav, Shuangyang Tu, Liangliang Kong, Xinlei Zhang, LI Na*, Aihua Zou*. Mitochondrial voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1)-hexokinase-II (HK-II) complex targeted strategy for melanoma inhibition using designed multi-block peptide amphiphiles. ACS Applied Materials & Interfaces, 2021, 13, 30: 35281-35293.

[3] Liu Guangfeng, Li Yiwen, Wu Hongjin, Wu Xibo, Xu Xianhui, Wang Weihua, Zhang Rongguang, LI Na*. Upgraded SSRF BL19U2 beamline for small-angle X-ray scattering of biological macromolecules in solution. J. Appl. Crystal., 2018, 51: 1633~1640

[4] Yiwen Li, Guangfeng Liu, Hongjin Wu, Ping Zhou, Chunxia Hong, LI Na*, Fenggang Bian*. BL19U2: A small-angle X-ray scattering beamline for biological macromolecules in solution at SSRF. Nucl. Sci. Tech., 2020, 31:117, https://doi.org/10.1007/s41365-020-00825-3

[5] Hongjin Wu, Yiwen Li, Guangfeng Liu, Haiguang Liu*, LI Na*. SAS-cam, a program for automatic processing and analysis of small-angle scattering data. J. Appl. Crystal., 2020, 53: 1147~1153



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